Chi soffre di un gene di alcolismo

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La dipendenza da alcolici è una malattia complessa e controversa, ma la suscettibilità nei suoi confronti segue chiari schemi di ereditarietà. Questo indica che alcune delle basi biologiche che determinano maggiore vulnerabilità nei confronti dell'alcool sono trasmesse dai geni. Alcuni tratti fisiologici, come particolari schemi di attività cerebrale negli alcolisti e nei loro figli, aiutano chi soffre di un gene di alcolismo scienziati a individuare varianti geniche che affliggono le risposte della persona all'alcool.

Scoprire i geni che influenzano l'alcolismo e le malattie a esso correlate porterà le conoscenze necessarie per capire in che modo si sviluppa questa patologia, e aprirà la via a cure migliori, consentendo ai soggetti a rischio di prendere decisioni consapevoli sulla propria salute e sul comportamento da tenere. Si sa da tempo che la tendenza a diventare dipendenti dall'alcool ricorre nelle famiglie, un fatto che spesso aggrava lo stigma sociale legato a questo complicato problema.

Grazie ai rapidi chi soffre di un gene di alcolismo degli ultimi dieci anni nelle tecnologie di analisi dei geni, oggi è diventato più facile arrivare alle basi biologiche di disturbi complessi come l'abuso di sostanze e la dipendenza. La capacità di esaminare i meccanismi dell'ereditarietà in grandi popolazioni, e di studiare centinaia di migliaia di piccole variazioni nel genoma di ciascuno degli individui che ne fanno parte consente di identificare specifici geni che esercitano influenze marcate o sottili sulla fisiologia di una persona, e quindi sui suoi rischi di sviluppare una certa patologia.

Come molte altre malattie, l'alcolismo non ha un'eziologia unica né un'origine esclusivamente genetica. I geni, tuttavia, possono avere un ruolo importante, influendo su processi fisiologici e cerebrali che interagiscono fra loro e con le esperienze individuali, determinando protezione o suscettibilità. Distinguere in modo specifico questi effetti è una sfida: finora è stata identificata meno di una dozzina di geni che influiscono sul rischio individuale di alcolismo, ma ne esistono certamente molti altri.

Le varianti di ciascuno dei geni conosciuti aumentano di poco la vulnerabilità all'alcool, ma molte chi soffre di un gene di alcolismo esse sono diffuse nella popolazione e possono incidere in misura più generale sul modo di bere, su altre forme di dipendenza o comportamenti problematici e anche su disturbi come depressione e ansia.

Scoprire i geni coinvolti nelle nostre risposte all'alcool e capirne l'azione potrebbe quindi far luce anche su una gamma più ampia di malattie.

Chiarire i processi biologici in grado di favorire e rafforzare la dipendenza dall'alcool aiuterà senz'altro a rendere più efficaci le terapie esistenti e a svilupparne di nuove. Indizi nelle varianti umane I geni influiscono sulla fisiologia delle persone producendo circa La profonda correlazione tra le variazioni nella fisiologia di base e la suscettibilità individuale a sviluppare problemi di alcolismo è ben esemplificata proprio dal primo gene di cui è stata scoperta l'influenza sulla vulnerabilità all'alcool.

L'analisi del sangue di soggetti che manifestavano questo effetto ha rivelato livelli superiori alla norma di acetaldeide, un prodotto della chi soffre di un gene di alcolismo dell'alcool, che provocavano una spiacevole sensazione di calore cutaneo, palpitazioni e debolezza.

Negli anni ottanta questa reazione fu attribuita a un enzima coinvolto nel metabolismo dell'alcool, l' aldeide deidrogenasirisalendo al gene che lo codifica, chiamato ALDH1. In seguito si è scoperto che questa variante, o allele, di ALDH1 è comune nelle popolazioni asiatiche, e si ritrova nel 44 per cento dei giapponesi, nel 53 per cento dei vietnamiti, nel 27 per cento dei coreani e nel 30 per cento dei cinesi, mentre è rara nelle popolazioni di discendenza europea.

Sono stati studiati anche altri enzimi che degradano l'alcool. Per esempio, l' alcool deidrogenasi ADHl'enzima responsabile della prima reazione biochimica che converte l'alcool in acetaldeide, è prodotto da una famiglia di geni, ciascuno dei quali influisce su proprietà diverse dell'enzima stesso. Recenti risultati da noi ottenuti studiando una popolazione statunitense di discendenza europea hanno dato prove consistenti del fatto che le varianti dei geni ADH4in particolare, aumentano il rischio di alcolismo nei membri di quella popolazione, anche se il meccanismo preciso con cui influiscono sul metabolismo non è stato ancora scoperto.

L'alcolismo è geneticamente complesso, ovvero è assai probabile che coinvolga numerosi geni le cui interazioni, reciproche e con l'ambiente in cui vive l'individuo, devono essere esaminate prima di arrivare a completare il quadro dei processi che possono condurre a questo disturbo. Anche le persone sono entità complesse e manifestano i loro problemi con l'alcool in modi differenti, specialmente nelle prime fasi della malattia, anche se nello chi soffre di un gene di alcolismo finale tutti i casi tendono a somigliarsi clinicamente.

Di conseguenza, studiando la biologia dell'alcolismo, i ricercatori devono definire con cura il problema, per esempio distinguendo tra autentica dipendenza da alcool e abuso di alcool, che rappresenta una sindrome clinicamente meno grave. Uno standard psichiatrico molto usato per diagnosticare le dipendenze, che si tratti di alcool o di un'altra chi soffre di un gene di alcolismo, prevede che la persona abbia sperimentato almeno tre dei seguenti sintomi nei 12 mesi precedenti il test: tolleranza a dosi massicce, crisi di astinenza, perdita di controllo a seguito dell'uso della sostanza, tentativi di smettere o di ridurre l'assunzione, aver trascorso molto tempo dedicandosi all'uso della sostanza, rinunciando ad altre attività, e aver continuato a fame uso nonostante la comparsa di problemi fisici o psicologici.

Le persone che soddisfano a questi criteri spesso hanno una storia familiare in cui ricorrono i casi di alcolismo. Con il consenso di questi soggetti, abbiamo iniziato a correlare i sintomi individuali alle loro origini fisiologiche e, infine, ai geni che ne sono responsabili. Il presupposto è che gli endofenotipi possano rivelare le basi biologiche di una malattia meglio dei sintomi comportamentali, perché rappresentano un tratto fisico fondamentale che è legato più strettamente alla sua origine in una variante genica.

Questo approccio allo studio dei comportamenti complessi era stato proposto per la prima volta negli anni settanta per lo studio la schizofrenia, ma usato in abbinamento alle moderne tecnologie si è rivelato ancora più efficace per determinare i processi biologici e analizzare i dati genetici.

Gli schemi dell'attività elettrica del cervello, per esempio, sono una forma di endofenotipo. Usando l'elettroencefalogramma EEG per individuare questa attività è possibile registrare l'andamento delle scariche neuronali. Sofisticati algoritmi informatici analizzano i dati per identificare le regioni cerebrali in cui è probabile che si siano originati i segnali, offrendo ulteriori indizi sui processi cognitivi in corso.

La forma generale delle onde cerebrali e i picchi di attività neurale in risposta a specifici stiMoli che compaiono nei tracciati EEG sono caratteristici di ogni individuo, e rappresentano una sorta di impronta digitale neurologica. Questi schemi possono anche riflettere il generale equilibrio tra i processi eccitatori e inibitori, che rendono i neuroni più o meno reattivi ai segnali di altri neuroni. Gli andamenti elettrofisiologici sono altamente ereditabili e presentano caratteristiche differenze tra alcolisti e non alcolisti, perché nel cervello degli alcolisti i segnali eccitatori sono dominanti rispetto a quelli inibitori.

Inoltre, queste firme elettrofisiologiche possono mettere in luce la stessa vulnerabilità ereditaria: si ritiene che la disinibizione abbia origine da una generale carenza di neuroni chi soffre di un gene di alcolismo funzionanti nelle aree cerebrali responsabili dei giudizi e delle decisioni, e che le persone prive di questi circuiti inibitori siano più inclini ad agire in base a impulsi che partono da regioni cerebrali inferiori, come l'amigdala. Negli anni ottanta, diverse ricerche hanno dimostrato che l'attività cerebrale elettrica poteva rivelare il rischio individuale di sviluppare dipendenza da alcolici, contribuendo a stimolare l'idea che una ricerca sistematica dei geni che sottendono ai fenotipi associati all'alcolismo fosse possibile e utile.

Nelgrazie al supporto del National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, ha avuto inizio il Collaborative Study of the Genetics of Alcoholism studio collaborativo sulla genetica dell'alcolismo, o COGAal quale entrambi partecipiamo. Attualmente lo studio coinvolge otto centri di ricerca dislocati in tutto il territorio degli Stati Uniti, e migliaia di alcolisti e di loro familiari hanno acconsentito a collaborare allo studio.

Precedenti studi su gemelli, su figli adottivi e su famiglie avevano indicato che i problemi di alcool sono fortemente ereditabili: in effetti più del 50 per cento del rischio complessivo di alcolismo è attribuibile a fattori ereditari, il che fa dei gruppi familiari una straordinaria risorsa per seguire tratti specifici e collegarli a geni rilevanti.

Sono stati valutati gli endofenotipi elettrofisiologici cerebrali dei componenti malati e sani di quelle famiglie, e i soggetti sono stati sottoposti ad altre interviste per accertare ulteriori caratteristiche associate al rischio di alcolismo, caratteristiche che si ritiene possano essere influenzate da fattori genetici.

I partecipanti hanno anche fornito campioni di DNA, consentendo agli scienziati del COGA di esaminare i cromosomi di ogni individuo e di annotare particolari caratteristiche molecolari che possono servire da marcatori di una regione cromosomica potenzialmente significativa. I marcatori presenti con maggiore frequenza nei membri della famiglia con un fenotipo associato all'alcolismo suggeriscono una correlazione causale o linkage tra quella regione del cromosoma e il tratto in questione.

Gruppi di ricerca impegnati nello studio di altre popolazioni hanno documentato a loro volta l'associazione tra il rischio di alcolismo e queste regioni cromosomiche, confermandone il probabile ruolo nella malattia. Molte ricerche, per esempio, hanno rivelato che alcune varianti di geni che codificano per siti di aggancio della proteina GABA acido gamma amminobutirrico aumentano la vulnerabilità nei confronti dell'alcolismo.

Chi soffre di un gene di alcolismo GABA è il più comune neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso dei mammiferi: modula l'attività dei neuroni legandosi a recettori GABA-specifici sulle loro membrane cellulari, inibendone letteralmente la capacità di rispondere ai segnali.

Una classe di questi recettori, nota col nome di GABA A è composta da subunità chi soffre di un gene di alcolismo disposte attorno a un canale che permette l'ingresso nella cellula agli ioni cloruro.

Si è scoperto che variazioni nel gene GABRA2che codifica per una delle subunità di GABA A influenzano in modo marcato un endofenotipo elettroencefalografico, in particolare la sequenza detta beta, che sembra mediare la disinibizione neuronale.

In ogni caso si ritiene che una perdita meno estesa dell'inibizione indotta da GABA sia coinvolta nello scarso controllo del comportamento o impulsività, che rappresenta una caratteristica di molte patologie psichiatriche tra cui il disturbo bipolare affettivo e l'abuso di sostanze.

Il punto interessante è che queste varianti di GABRA2 non cambiano la struttura proteica del recettore GABA A : piuttosto sembra che modifichino la produzione della subunità proteica interessata, riducendo forse chi soffre di un gene di alcolismo numero complessivo di recettori chi soffre di un gene di alcolismo. Attualmente sono in corso ricerche per identificare con precisione la modalità con cui questa variante genica per il recettore GABA influisce chi soffre di un gene di alcolismo disinibizione nel cervello, ma che vi sia una connessione tra l'attività del GABA e la dipendenza da alcolici ha certamente senso, poiché l'impulsività è una caratteristica di molti casi di alcolismo.

Questo tratto risulta associato in modo particolare con una forma di dipendenza chi soffre di un gene di alcolismo inizio precoce osservata principalmente nei maschi. Un altro neurotrasmettitore il cui ruolo nello sviluppo dell'alcolismo è emerso con chiarezza grazie agli studi sugli endofenotipi è l'acetilcolinache, come il GABAinteressa chi soffre di un gene di alcolismo distribuiti in tutto il sistema nervoso centrale.

Anche i neuroni che rispondono all'acetilcolina, detti colinergici, hanno un ruolo importante nel modulare l'equilibrio tra risposte eccitatore e inibitorie nel cervello.

Le misure che abbiamo effettuato relativamente alle risposte cerebrali in soggetti COGA hanno permesso di scoprire una correlazione con la regione cromosomica che contiene il gene CHRM2che codifica per un particolare tipo di recettore per l'acetilcolina chiamato recettore muscarinico colinergico M2 CHRM2.

L'attivazione di questo recettore altera i segnali neuronali che viaggiano lungo le frequenze lente delta e theta, coinvolte nelle funzioni cognitive come i processi decisionali e l'attenzione vedi immagine sopra. Siamo anche riusciti a correlare forme alleliche del gene CHRM2 alle condizioni cliniche di dipendenza da alcolici e di depressione maggiore. Come nel caso di GABRA2anche le varianti di CHRM2 che risultano influenzare l'attività elettrica del cervello, l'alcolismo e la depressione non sembrano alterare la struttura della proteina recettore, ma piuttosto la sua produzione.

Questa particolare associazione è stimolante perché conferma parte di un'ipotesi formulata nel dallo psichiatra David Janowsky e colleghi della Vanderbilt University, secondo cui, per funzionare normalmente, il cervello avrebbe bisogno di mantenere un raffinato equilibrio tra differenti processi di regolazione dei segnali.

Il gruppo di Chi soffre di un gene di alcolismo aveva proposto che l'estrema sensibilità muscarinica - un effetto amplificato dell'acetilcolina sui recettori muscarinici colinergici - tipica delle persone inclini alla depressione, era una fonte basilare di squilibrio nel cervello. I legami recentemente scoperti fra CHRM2alcolismo e depressione dimostrano per la prima volta un legame diretto fra un gene specifico e questa ipersensibilità, mentre le scoperte sul sistema colinergico offrono nuovi bersagli per lo sviluppo di farmaci più specifici per alcolismo e depressione, sottolineando l'esigenza di capire in che modo sottili differenze fisiologiche possono contribuire a un problema complesso come la dipendenza.

Dalle famiglie alle etnie Il progetto COGA è strutturato attorno alle famiglie, ma ricerche di questo tipo hanno fatto capire meglio anche l'importanza di specifiche varianti geniche come fattori di rischio in diversi gruppi etnici. Sapere che quei geni potrebbero influire sulla dipendenza in pazienti che appartengono a una di queste popolazioni è un altro strumento per verificare la natura del problema individuale e modulare la terapia.

Di recente, chi soffre di un gene di alcolismo esempio, il nostro gruppo di ricerca ha scoperto che una forma allelica di un gene che codifica per un recettore coinvolto nella percezione del gusto, hTAS2R16è correlata in modo significativo all'alcolismo nei soggetti COGA.

Questa variante di rischio, che provoca una diminuzione nella sensibilità percettiva a molti composti dal gusto amaro, è rara negli americani di origine europea, mentre il 45 per cento degli afro-americani ha questa versione del gene, il che lo rende un fattore di rischio molto più significativo in questa popolazione. I contributi genetici alle varie forme di dipendenza identificati finora interessano molti aspetti della fisiologia umana, dal metabolismo dell'alcool chi soffre di un gene di alcolismo cerebrale e alla percezione del gusto.

L'effetto individuale di ciascuno di questi geni è modesto, e probabilmente aumenta il rischio medio dal 20 al 40 per cento, e vi sono certamente altri geni non ancora identificati che contribuiscono alla vulnerabilità alle patologie alcoliche.

Un test importante per confermare e affinare queste scoperte è vedere in che modo influiscono nelle prime fasi della vita, anche prima che si instauri l'abitudine a bere troppo, e se queste varianti possono preannunciare lo sviluppo successivo dell'alcolismo. A questo scopo il COGA ha inserito un supplemento di indagine per seguire i giovani membri delle famiglie ad alto rischio. I risultati iniziali hanno dimostrato che negli adolescenti le varianti a rischio del gene ADH sono effettivamente associate al consumo precoce di alcool e al successivo sviluppo di problemi di alcolismo.

Tuttavia i portatori delle varianti geniche di rischio CHRM2 hanno maggiori probabilità di sviluppare nell'adolescenza sintomi precoci di depressione piuttosto che problemi di alcolismo. I giovani con la variante di rischio GABRA2 esibiscono più spesso problemi di comportamento: per esempio si mettono nei guai con la polizia, sono rissosi e si fanno espellere da scuola. Nei giovani adulti, d'altro canto, le forme alleliche ad alto rischio del recettore GABA si associano alla dipendenza da alcool.

Queste scoperte rafforzano l'idea che ci siano strade diverse che conducono alla dipendenza dall'alcool e diversi percorsi fisiologici di base. Un destino evitabile Via via che riusciremo a correlare un numero maggiore di geni allo sviluppo della dipendenza da alcolici, potremo utilizzare queste chi soffre di un gene di alcolismo per migliorare gli strumenti necessari a calcolare il rischio individuale di sviluppare una patologia alcolica e a identificare chi potrebbe rispondere meglio a specifici trattamenti.

Di solito i medici prendono in considerazione il profilo genetico di una persona, nonché altri fattori di rischio familiari e ambientali, quando abbinano diverse terapie e prescrizioni comportamentali per curare patologie complesse come l'ipertensione, i tumori e il disturbo bipolare. I clinici stanno appena muovendo i primi passi nell'uso delle varianti genetiche per modellare le decisioni terapeutiche per l'alcolismo, e in futuro è verosimile che disporremo di linee guida molecolari in grado di aiutare a sviluppare queste strategie personalizzate.

Le recenti scoperte genetiche sull'alcolismo possono anche suggerire strategie per migliorare la prevenzione e il trattamento di altre forme chi soffre di un gene di alcolismo dipendenza che si osservano spesso nelle persone con problemi legati all'alcool, e che tendono a concentrarsi nelle stesse famiglie.

Anche i disturbi dell'umore e gli attacchi di ansia rientrano in questa categoria, e l'associazione tra le varianti di CHRM2l'alcolismo e la depressione mostra che questi problemi possono avere origine in parte da una fonte comune.

Di conseguenza, capire più a fondo i meccanismi della dipendenza da alcool dovrebbe aiutare a individuare con precisione i fattori coinvolti nello sviluppo delle patologie correlate.

Ma le predisposizioni genetiche non sono mai un destino ineluttabile. I geni possono interagire con specifiche condizioni ambientali tossiche, determinate da abusi o carenze, creando problemi per alcuni portatori ma non per altri. E se il rischio di alcolismo è ereditabile in metà dei casi, nell'altro 50 per cento deve derivare da altre fonti. Nessuno diventa alcolista senza aver fatto qualche scelta sbagliata, ma è evidente che alcune persone sono più vulnerabili di altre a parità di circostanze, e si sta lavorando per scoprire le origini di questa vulnerabilità.

C'è chi ha obiettato che la ricerca genetica sull'alcolismo e altre forme di dipendenza, compreso il fumo, non è conveniente per la salute pubblica, sostenendo, per esempio, che sarebbe molto più sensato finalizzare le risorse disponibili alla riduzione dell'uso di sostanze che possono dare assuefazione anziché cercare di identificare - e potenzialmente stigmatizzare - le persone che chi soffre di un gene di alcolismo più colpite da queste riduzioni.

Ma se limitare l'uso di alcolici, nicotina e altre droghe psicotrope ha senz'altro aspetti positivi, altrettanto positivo è favorire l'autoconoscenza individuale della propria suscettibilità in modo che le persone possano compiere scelte consapevoli in merito alla propria vita.

I test genetici stanno già fornendo opportunità di autovalutazione che prima erano impossibili, e negli anni a venire le richieste di profili genetici sono destinate ad aumentare.

I microarray, o chip genici, possono essere usati sia per identificare le varianti geniche individuali sia le variazioni nell'attività genica, formulando poi, in base a queste informazioni, raccomandazioni mediche, psichiatriche e comportamentali che l'individuo sarà libero di seguire o di ignorare.

Questo impiego delle conoscenze scientifiche è inevitabile, specialmente nelle nazioni libere con un'economia di mercato, dove le ricerche saranno orientate dal mercato e dalla competitività. Le comunità scientifiche e accademiche devono quindi contribuire a guidare questo processo distinguendo tra le connessioni fisiologiche reali e le false associazioni, e incoraggiando l'uso socialmente responsabile delle scoperte.

Il rischio del fumo di tabacco è stato ampiamente pubblicizzato per la prima volta nele nei decenni successivi la combinazione di informazioni mediche e pressione sociale è riuscita a ridurre la prevalenza del fumo.

Allo stesso modo, la consapevolezza del singolo in merito ai suoi rischi clinici genetici potrebbe alterarne le scelte. Gli effetti sanitari e sociali più ampi derivanti da questo nuovo tipo di informazione forse non saranno immediatamente visibili, ma col tempo potrebbero essere molto profondi. Bierut è professore associato di psichiatria alla Washington University di St. WANG J. DICK D. L'identificazione dei fattori genetici che rendono vulnerabili alla dipendenza da alcolici potrebbe portare allo sviluppo di terapie mirate, aiutando le persone a rischio a fare scelte più consapevoli per la propria vita.

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